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【作者：盧長林、雷警輸、胡大一、高潤霖】
心血管疾病已經(jīng)成為中國居民的首要死因，其中，半數(shù)為急性冠脈綜合征（Acute Coronary Syndrome, ACS）所致。業(yè)已闡明，動脈粥樣硬化斑塊破裂，引起血小板激活、粘附和聚集，致使冠狀動脈血栓形成，是ACS發(fā)病的本質(zhì)。因此，抗血小板治療是ACS藥物治療的基石。近年來，隨著大量臨床試驗(yàn)的展開和新的抗血小板藥物的臨床應(yīng)用，抗血小板治療領(lǐng)域取得諸多新的進(jìn)展，本文將就此綜述。

1.口服抗血小板藥物

1.1.阿司匹林

大型的隨機(jī)對照試驗(yàn)（Randomized Control Trial, RCT）已經(jīng)證實(shí)，接受阿司匹林治療的ACS患者，可減少心肌梗死（Myocardial Infarction, MI）或死亡的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)40～50%。阿司匹林的理想劑量為75～100mg，更高劑量并未能給患者帶來額外獲益，反之將增加出血風(fēng)險(xiǎn)。在長期的使用的患者中，消化道出血的年發(fā)生率近2%。整體而言，阿司匹林對ACS患者的凈獲益遠(yuǎn)高于其出血風(fēng)險(xiǎn)，除非具備確切的用藥禁忌證，否則均應(yīng)予使用。此外，新近的研究表明，普通人群中罕有對阿司匹林“抵抗”，臨床用藥并無需常規(guī)展開相關(guān)檢測 。

1.2.氯吡格雷

氯吡格雷是過去20年中（zui）為重要的抗血小板藥物，徹底改變了抗血小板治療在ACS中的地位。1996年，CAPRIE試驗(yàn)首先揭示氯吡格雷單藥用于缺血事件的2級預(yù)防優(yōu)于阿司匹林。同時(shí)，令人振奮的是本試驗(yàn)中氯吡格雷組患者因消化道出血的住院率也低于阿司匹林組。然而，需要指出的是CAPRIE試驗(yàn)中使用的阿司匹林劑量為325mg。因此，氯吡格雷在避免消化道出血的安全性是否優(yōu)于常規(guī)劑量阿司匹林，迄今為止尚無大型RCT為證。CAPRIE試驗(yàn)的另一個(gè)重要意義在于，揭示了高危患者，使用氯吡格雷受益。

氯吡格雷在CURE試驗(yàn)公布后開啟了雙聯(lián)抗血小板治療（dual antiplatelet therapy, DAPT）的全新抗栓時(shí)代。阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的DAPT治療在非ST段抬高心肌梗死（non ST segment elevation myocardial infarction, NSTEMI）的患者，30天時(shí)復(fù)合終點(diǎn)（包括死亡、卒中、MI）的發(fā)生率低于阿司匹林單藥，且其獲益維持至12個(gè)月隨訪。然而，二者聯(lián)合也導(dǎo)致出血事件風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。但是，在接受冠狀動脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention, PCI）的患者中，DAPT方案可較阿司匹林單藥進(jìn)一步降低死亡、MI和緊急血運(yùn)重建治療的相對風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)30% 。在ST段抬高心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction, STEMI）的患者中，CLARITY－TIMI28試驗(yàn)，此DAPT方案可降低包括死亡在內(nèi)的主要終點(diǎn)事件高達(dá)36%。在接受PCI的STEMI患者中，DAPT方案使患者獲益更大，較阿司匹林單藥組在30天時(shí)減少死亡、MI和卒中的相對風(fēng)險(xiǎn)達(dá)46%。隨后的COMMIT試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，STEMI患者即使未接受PCI或選擇溶栓，DAPT方案也可較阿司匹林單藥在28天時(shí)降低上述風(fēng)險(xiǎn)9%。因此，DAPT確立ACS患者抗栓的標(biāo)準(zhǔn)方案，療效顯著且其安全性好。

氯吡格雷是前體藥物，需經(jīng)肝臟代謝為活性成分，現(xiàn)已證實(shí)PCI術(shù)前DAPT方案給予負(fù)荷劑量可促使藥物在循環(huán)中迅速達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度，而充分發(fā)揮抑制血小板聚集的作用。在此基礎(chǔ)上，多個(gè)試驗(yàn)對調(diào)整氯吡格雷的負(fù)荷劑量是否增進(jìn)改善患者獲益展開了研究。目前，薈萃分析提示600mg的劑量優(yōu)于300mg，可降低心原性休克、NSTEMI的相對風(fēng)險(xiǎn)46%，且不引起出血風(fēng)險(xiǎn)的增高。還有小規(guī)模RCT探討將負(fù)荷劑量增至900mg，但并未見獲益增加的效應(yīng)，推測原因?yàn)槲改c道在短時(shí)對氯吡格雷的吸已達(dá)至“瓶頸”。CURRENT－OASIS7試驗(yàn)納入逾2.5萬ACS的患者，研究發(fā)現(xiàn)接受早期PCI的高?；颊?，在負(fù)荷劑量后以雙倍劑量（150mg）氯吡格雷維持1周再減為常規(guī)劑量可顯著減少30天內(nèi)心肌梗死和支架內(nèi)血栓的發(fā)生率。但是，本試驗(yàn)并未能闡釋究竟是負(fù)荷劑量的氯吡格雷使患者受益，還是額外的雙倍劑量增加了DAPT療效。無論如何，此方案將增高患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，但不增加顱內(nèi)或致命性出血。針對DAPT的（zui）佳療程，多方仍存在爭議，大部分ACS指南推薦DAPT療程為9～12個(gè)月。新近，SWEDEHEART研究提示，在瑞典全境內(nèi)展開的真實(shí)世界注冊研究中，56440名ACS患者的DAPT療程分別為3個(gè)月、6個(gè)月以及>6個(gè)月時(shí)，每千人的年心血管事件人數(shù)依次為65.2、29.2、20.4，而DAPT>3個(gè)月者出血事件年發(fā)生率僅為11 /千人?？梢?，臨床中ACS患者DAPT推薦應(yīng)至少不<6個(gè)月。遺憾的是，研究并未分析更長時(shí)間使用DAPT方案患者的療效與安全性，無法得知真實(shí)世界中大規(guī)模人群中，是否DAPT療程更長，患者受益更多。

另外，關(guān)于氯吡格雷抵抗與CYP2C19基因多態(tài)性的相關(guān)性，迄今為止，仍未被高質(zhì)量的RCT證實(shí)。反之，對兩項(xiàng)國際大規(guī)模RCT中近3萬名患者展開基因型與氯吡格雷的療效和安全性分析，并無陽性發(fā)現(xiàn)。除此以外，有關(guān)質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor, PPI）可能減弱氯吡格雷療效的話題長期引發(fā)關(guān)注，在（zui）新的COGENT研究，也是至今惟一相關(guān)的大型RCT，并未證實(shí)PPI與氯吡格雷間有顯著的相互作用，但對于預(yù)防DAPT所致消化道出血具有正面作用?？傆?jì)囊括23項(xiàng)RCT研究，共222311名受試者的薈萃分析也提示，心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增高或許與PPI聯(lián)合氯吡格雷無關(guān)，也未能證實(shí)何種PPI更具安全性優(yōu)勢。

1.3.普拉格雷

普拉格雷是新型的三代噻吩吡啶類抗血小板藥物，TRITON－TIMI38的研究共納入13608名擬進(jìn)行PCI的 ACS患者，以氯吡格雷為對照組，負(fù)荷普拉格雷60mg后每日10mg的劑量維持為試驗(yàn)組。研究結(jié)果是普拉格雷組心血管死亡、非致死性MI與卒中事件的發(fā)生率低于氯吡格雷。但是，普拉格雷增加患者的致命性出血風(fēng)險(xiǎn)，盡管增高幅度較低，但其差異仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，尤其見于高齡、肥胖與既往有腦血管病的患者。TRILOGY－ACS研究是前項(xiàng)試驗(yàn)的補(bǔ)充，對于9326名不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina, UA）或NSTEMI的患者，在平均17個(gè)月的隨訪后，試驗(yàn)結(jié)果顯示普拉格雷與氯吡格雷者的主要終點(diǎn)事件發(fā)生率的差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是，在亞組分析中，需聯(lián)合PPI治療的ACS患者，普拉格雷的有效性優(yōu)于氯吡格雷。關(guān)于普拉格雷可能潛在藥物相互作用而影響療效的憂慮，在對TRITON－TIMI38研究中的受試者進(jìn)行CYP2C19基因的多態(tài)性分析后，并未發(fā)現(xiàn)其對普拉格雷藥代與藥效動力學(xué)產(chǎn)生影響，也與患者臨床中的預(yù)后無相關(guān)性。無論如何，基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，現(xiàn)有指南對普拉格雷的推薦限于擬行介入干預(yù)的ACS患者。同時(shí)，在臨床中使用還需充分權(quán)衡患者臨床情況與獲益。

1.4.替格瑞洛

替格瑞洛是非噻吩吡啶類的二磷酸腺苷（adenosine, ADP）受體拮抗劑，具有可逆性結(jié)合的優(yōu)勢，藥物無需經(jīng)代謝就可直接發(fā)揮抗聚作用。2009年，PLATO研究首先證實(shí)，在ACS患者中替格瑞洛（負(fù)荷劑量180mg，維持劑量 90mg，每日兩次）相較于氯吡格雷更有效降低心血管缺血事件，死亡、MI和卒中的相對風(fēng)險(xiǎn)下降16%。與此同時(shí)，替格瑞洛組的出血事件發(fā)生率與氯吡格雷組大致相同。由于替格瑞洛的藥物特性，也避免了使用上與其他經(jīng)肝酶CYP450系統(tǒng)的藥物產(chǎn)生競爭性相互作用。替格瑞洛有望在未來成為全面取代氯吡格雷的新型口服抗血小板藥物。

1.5.蛋白酶激活受體－1拮抗劑

凝血酶介導(dǎo)的血小板活化主要經(jīng)由血小板表面蛋白酶激活受體（protease-activated receptor, PAR），人類血小板可表達(dá)PAR－1和4兩種受體?，F(xiàn)已闡明， 在止血活動中血栓形成并不依賴于PAR途徑，阻斷PAR－1不影響正常止血功能。因此，理論上推測相較于阻斷ADP 與血栓素激活途徑的藥物，PAR－1拮抗劑是更為理想的抗血小板藥物，既可有效抗栓而又避免出血風(fēng)險(xiǎn)。今年5月份，沃拉帕沙（Vorapaxar）成為shou個(gè)被美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準(zhǔn)上市的PAR－1拮抗劑。沃拉帕沙也是惟一針對ACS患者展開大規(guī)模RCT的PAR－1拮抗劑。TRACER試驗(yàn)對12944名非ST段抬高的ACS患者隨機(jī)分組后，受試組接受沃拉帕沙（負(fù)荷劑量 40mg，維持劑量 2.5mg），結(jié)果相較于安慰劑對照組，沃拉帕沙組患者中至大量出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增高（7.2%比5.2%）。其中，顱內(nèi)出血在更是主要發(fā)生于沃拉帕沙治療者（1.1%比0.2%）。此項(xiàng)結(jié)果迫使研究提前終止，而此時(shí)終點(diǎn)事件總數(shù)已可滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，其結(jié)論是研究中兩組事件的發(fā)生率差異并不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)的（zui）終結(jié)局令人出乎意料，不僅沃拉帕沙的出血事件發(fā)生率遠(yuǎn)高于其多項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)，也直接導(dǎo)致本藥在ACS患者中的應(yīng)用前景黯淡。另一種PAR－1拮抗劑Atopaxar尚處于II期臨床試驗(yàn)，多個(gè)小規(guī)模RCT已證實(shí)其療效良好，但具有增加出血風(fēng)險(xiǎn)的傾向性，且大劑量下可能導(dǎo)致QT間期延長。Atopaxar命運(yùn)會否與沃拉帕沙迥異， 待進(jìn)一步的研究啟動與驗(yàn)證。

2.靜脈抗血小板藥物

2.1.血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑

糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑（glycoprotein IIb/IIIa inhibitor, GPI）問世早期，已有多個(gè)RCT試驗(yàn)證實(shí)了其在非ST段抬高型ACS的良好療效。Boersma等學(xué)者的薈萃分析納入6項(xiàng)研究，共31042名患者，結(jié)果提示GPI降低患者30天時(shí)的死亡與MI的相對風(fēng)險(xiǎn)9%。然而，此1%的jue對風(fēng)險(xiǎn)（11.8%比10.8%）的下降代價(jià)為患者的出血jue對風(fēng)險(xiǎn)增加1%（2.4%比1.4%）。無論如何，研究發(fā)現(xiàn)接受GPI治療的受益幅度取決于其臨床情況，肌鈣蛋白升高與早期PCI干預(yù)的患者受益（zui）多。另外，患者的獲益主要體現(xiàn)在MI的發(fā)生率減少；在糖尿病的患者中，30天死亡率顯著低于對照組。但是，上述的研究結(jié)論基于未使用噻吩吡啶類藥物治療的ACS患者人群，其抗栓方案局限于GPI聯(lián)合阿司匹林和普通肝素。與此相應(yīng)的是，也有多個(gè)臨床試驗(yàn)針對STEMI患者使用GPI的療效開展了研究。概括而言，GPI可降低患者早期缺血事件風(fēng)險(xiǎn)，但在缺少噻吩吡啶類藥物治療的情況下，療效并未能至6個(gè)月隨訪。2009年公布的BRAVE－3研究結(jié)果進(jìn)一步?jīng)_擊了GPI在STEMI患者的治療地位。800名STEMI均接受氯吡格雷負(fù)荷劑量600mg的情況下，阿昔單抗無論是減少梗死面積或臨床獲益方面均未優(yōu)于安慰劑對照組。

還有觀點(diǎn)認(rèn)為，GPI的獲益有賴于患者的給藥時(shí)間，PCI術(shù)前提前使用，將使獲益增幅。對此問題，EARLY－ACS研究給予了（zui）有力的回復(fù)。在9492名ACS患者中，上游（計(jì)劃冠狀動脈造影前≤12小時(shí)內(nèi)）給藥方案對比下游（術(shù)中）給藥方案，依替巴肽并未能進(jìn)一步改善患者死亡及MI的風(fēng)險(xiǎn)。反之，患者的出血事件風(fēng)險(xiǎn)及需要血制品輸注比例增多。隨后的ACUITY研究結(jié)論也支持，GPI使患者的受益幅度有限，卻可能顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn)，不適用于ACS的早期常規(guī)抗栓治療。近期，隨著多種新型抗凝藥物如直接凝血酶抑制劑比蘆伐定的應(yīng)用，GPI的使用價(jià)值再次受到挑戰(zhàn)。未來，只有更具說服力的臨床研究證據(jù)，才可鞏固期其抗栓治療的地位。

2.2.靜脈ADP受體拮抗劑

坎格雷洛是新型的靜脈劑型ADP受體拮抗劑，相較于傳統(tǒng)噻吩吡啶類藥物，具有直接作用、無需吸收代謝、迅速起效且可逆性結(jié)合的jue對優(yōu)勢。靜脈應(yīng)用的坎格雷洛還可克服患者因休克、呼吸衰竭、鎮(zhèn)靜或惡心等多種情況而錯(cuò)過如此重要治療的臨床困境。至今，已有3個(gè)大規(guī)模的RCT對比坎格雷洛與常規(guī)氯吡格雷方案的療效與安全性。其中，兩項(xiàng)研究包括CHAMPION－PLATFORM與CHAMPION－PCI均在主要終點(diǎn)事件（死亡、MI或缺血驅(qū)動的再灌注治療）發(fā)生率并未優(yōu)于安慰劑而被獨(dú)立的監(jiān)管委員會提前終止試驗(yàn)。不過，此二項(xiàng)研究的次要終點(diǎn)，包括全因性死亡、支架內(nèi)血栓的發(fā)生率坎格雷洛組顯著降低。對研究中的主要終點(diǎn)定義校正后 （采納（zui）新全球MI通用定義），也提示坎格雷洛具有正面療效。據(jù)此，第三項(xiàng)大型研究PHEONIX試驗(yàn)隨即展開。在總計(jì)約1.1萬名受試者中，45%為ACS患者；隨機(jī)分為坎格雷洛組及標(biāo)準(zhǔn)氯吡格雷治療組。此次研究中，主要終點(diǎn)事件除了包括前述的三者外，還將指甲內(nèi)血栓納入其中，且MI的定義業(yè)已經(jīng)校正。結(jié)果，在48小時(shí)，試驗(yàn)組患者的主要終點(diǎn)事件較對照組差異（4.7%對比5.5%，p＝0.005）具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，相對風(fēng)險(xiǎn)降低高達(dá)22%?？哺窭茁褰M的療效優(yōu)勢保持至30天隨訪，患者的MI于支架內(nèi)血栓的發(fā)生率均低于對照組。無論如何，坎格雷洛治療組的出血事件增加（15.6%對比11%），但兩組間GUSTO中重度出血事件差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

將上述總計(jì)24910名患者的研究數(shù)據(jù)匯總，以PHEONIX試驗(yàn)的一級終點(diǎn)定義重新分析，坎格雷洛可有效降低PCI后48小時(shí)的終點(diǎn)事件，30天時(shí)其療效也顯著優(yōu)于氯吡格雷。此分析未見坎格雷洛組患者致命性出血事件增多，但GUSTO輕度出血的患者顯著高于氯吡格雷（16.8%比13.0%）。研究結(jié)果提示坎格雷洛對于降低PCI圍手術(shù)期缺血性事件，坎格雷洛優(yōu)于口服氯吡格雷。但是，尚缺乏坎坷雷洛對比普拉格雷或替格瑞洛的RCT研究，坎格雷洛尚無法確立其（zui）優(yōu)效地位。另外，F(xiàn)DA的專家組表示不能忽視坎坷雷洛兩次陰性試驗(yàn)的結(jié)果，應(yīng)謹(jǐn)慎面對以校正終點(diǎn)設(shè)計(jì)的PHEONIX研究。年初，F(xiàn)DA對坎格雷洛提出用于“減少近期未接受噻吩吡啶類藥物PCI患者的死亡、MI、支架內(nèi)血栓和缺血引起的血運(yùn)重建”的適應(yīng)證給予了否決。

近年，尚有一種靜脈ADP拮抗劑投入臨床II期試驗(yàn)。ERASE－MI在70名STEMI患者展開依諾格雷的耐受性試驗(yàn)，所有患者均聯(lián)合使用氯吡格雷，在不同劑量下并未較安慰劑增加出血風(fēng)險(xiǎn)。但在隨后的INNOVATE－PCI試驗(yàn)中，對653名擇期PCI的冠心病患者展開的II期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，伊諾格雷導(dǎo)致需要干預(yù)的出血事件顯著增多，且可能造成患者出現(xiàn)呼吸困難。未來，依諾格雷在ACS中的療效及安全性尚需進(jìn)一步研究。

3.總結(jié)與展望

ACS抗血小板治療的重要性毋庸置疑。阿司匹林的歷史地位已經(jīng)定格。DAPT患者獲益增多，目前以阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的證據(jù)（zui）為充分。新的口服ADP拮抗劑包括普拉格雷及替格瑞洛均具有其zhuo越性，前者僅推薦于接受PCI干預(yù)的ACS患者，而后者有望成為（zui）優(yōu)DAPT方案的標(biāo)準(zhǔn)用藥。PAR－1拮抗劑用于治療ACS的臨床前景堪憂，而GPI也面臨示弱的現(xiàn)實(shí)。新的靜脈ADP拮抗劑或許由于其藥理特性及制劑優(yōu)勢，改寫未來ACS早期及PCI圍手術(shù)期對抗拴治療的推薦。無疑，上述展望均需無爭議的循證證據(jù)支持，療效佳而安全性高是新的抗血小板藥物獲得長久認(rèn)可的惟一途徑。